Anakonda, orta yaş krizindeki bir grup arkadaşın, gençliklerinde hayranı oldukları favori filmlerini yeniden çekmek için çıktıkları yolculuğun, dev yılanlarla dolu bir kabusa dönüşmesini konu ediyor.
Hayatlarının durağanlığından sıkılan ve orta yaş bunalımı yaşayan bir arkadaş grubu, kendilerini yeniden canlı hissetmek için çılgınca bir plan yapar. Gençlik yıllarında çok sevdikleri o meşhur filmi, kendi imkanlarıyla yeniden çekmek isterler. Bu amatör çekim için set olarak ise dünyanın en vahşi ve tekinsiz yerini, Amazon yağmur ormanlarını seçerler.
Başlangıçta her şey nostaljik ve eğlenceli bir macera gibi görünür. Ancak ekip ormanın derinliklerine indikçe, karşılarında kurgusal bir senaryodan çok daha fazlasını bulurlar. Bölgenin gerçek sahipleri olan ve doğal sınırların ötesinde büyümüş dev Anakondalar, set alanını kuşatır.